Wie erfolgt die Langzeittherapie mit Phenobarbital und Primidon?

Phenobarbital und Primidon weisen ein breites Wirkungsspektrum auf, sie wirken bei nahezu allen epileptischen Anfällen des Hundes. Sie werden im Magen-Darmtrakt fast vollständig resorbiert und in der Leber abgebaut. Die Abbauprodukte werden über die Niere ausgeschieden. Aus Primidon entsteht im Organismus Phenobarbital. 85% der Primidonwirkung gehen beim Hund auf diesen Hauptmetaboliten zurück. Der Primidonabbau nimmt beim Hund so rasch zu, dass trotz regelmäߟiger Gaben nach wenigen Wochen im Blut keine oder nur sehr niedrige Primidonkonzentrationen nachweisbar sind.

Phenobarbital und Primidon weisen wie alle Antiepileptika zu Therapiebeginn und nach jeder Dosissteigerung dosisabhängig sedative Nebenwirkungen (Müdigkeit, Apathie, leichte Nachhandschwäche) auf, die sich allmählich über 2-8 Wochen verlieren. Nur sehr vereinzelt kann es zu Unruhe und üœbererregbarkeit kommen. Einige Tiere entwickeln bleibend einen erhöhten Appetit und/oder vermehrten Durst. Bei gleichbleibender Dosierung ist nach 2-3 Wochen eine steady state-Konzentration (Flieߟgleichgewicht) des Phenobarbitals im Blut erreicht und bei ausreichender Dosierung ein Therapieerfolg zu erwarten.

Die Gabe von Primidon ist beim Hund selten angezeigt, es ist dem Phenobarbital nicht überlegen. Letztlich ist Primidon nur eine teure Form der Phenobarbitaltherapie. Beide Substanzen, insbesondere Primidon, können zu einer erheblichen Induktion (Anstieg) der Leberenzyme, insbesondere der alkalischen Phosphatase im Blut führen. Dies ist nicht Ausdruck einer Leberschädigung. Die Leber reagiert jedoch durch die Dauerleistung, die sie zu erbringen hat, empfindlicher auf zusätzliche Noxen, so dass es insbesondere unter Primidon zu Leberschäden kommen kann. Dies trifft auf etwa 10% der mit Primidon langzeitig behandelten Hunde zu. Beim Phenobarbital ist der Anteil geringer. Bei hohen Leberenzymwerten unter Primidon empfiehlt sich die Umstellung auf Phenobarbital, da so für die stark geforderte Leber ein Metabolisierungsschritt entfällt. Bei der Umstellung, die abrupt möglich ist, entsprechen 4-5 mg Primidon 1 mg Phenobarbital. Unter Primidon stark erhöhte Enzymwerte gehen i.d.R. unter Phenobarbital zurück. Solange die Gallensäurenkonzentration im Normbereich liegt, erfordern erhöhte Leberenzymwerte keine Dosisreduktion des Phenobarbitals. Unter der Therapie mit Primidon wie Phenobarbital sollten daher neben der Serumkonzentration des Phenobarbitals auch die Leberwerte einschlieߟlich der Gallensäuren in 6-monatigen Abständen kontrolliert werden.

Die Therapie kann einschleichend, mit der Richtdosis (Phenobarbital: 5-10 mg/kg Körpergewicht (KGW) täglich auf 2 Gaben verteilt, Primidon 35-70 mg/kg KGW täglich auf 2-3 Gaben verteilt) oder mit einer loading dose (Aufsättigungsdosis) beginnen. Eine einschleichende Therapie, die erst allmählich greift, empfiehlt sich bei schweren Hunden und Tieren älterer Besitzer, die ohne Fahrstuhl in oberen Etagen wohnen. In diesen Fällen kann selbst die untere Grenze der Richtdosis infolge der anfänglichen sedativen Nebenwirkungen zu hoch sein und zum Euthanasiewunsch führen. Bei einschleichender Therapie sollte die Dosis abhängig von den Nebenwirkungen über 6-16 Wochen gesteigert werden. Bei sehr heftigen Anfällen oder rasch benötigtem Therapieerfolg kann zu Therapiebeginn eine loading dose (Aufsättigungsdosis) von 10-20 mg/kg KGW Phenobarbital in Tablettenform oder intravenös verabreicht werden, wegen der starken sedativen Nebenwirkungen möglichst unter stationären Bedingungen.

Grundsätzlich sollte im Therapieverlauf die Dosis konsequent so lange angehoben werden, bis Anfallsfreiheit erzielt worden ist oder bleibende sedative Nebenwirkungen auftreten. Erst dann sollte ein zweites Medikament (Kaliumbromid) zugegeben werden. Hierbei erleichtert die Bestimmung der Serumkonzentration die Dosissteigerung und die Kontrolle der Therapie. Denn gleiche, auf das Körpergewicht bezogene Dosierungen können, infolge unterschiedlicher Bioverfügbarkeit, Resorption, Abbau und Ausscheidung des Antiepileptikums zu sehr unterschiedlichen Serumkonzentrationen führen. Zudem kann es durch Autoinduktion mit der Zeit zu einem rascheren Abbau des Phenobarbitals kommen, so dass die Dosis dem Abfall der Serumkonzentration anzupassen ist.

Konzentrationsbestimmungen sollten bei Erreichen des steady states (nach 2- bis 3-wöchiger Therapie), vor Dosiserhöhungen, bei Anfallsrezidiven (Compliancekontrolle), bei Wesens- und Verhaltensänderungen, Koinzidenzen mit anderen Erkrankungen oder zunehmender Müdigkeit durchgeführt werden. Eine Verlaufskontrolle der Serumkonzentration empfiehlt sich in 6monatigen Abständen. Ratsam ist es, jeweils die basale (niedrigste) Konzentration zu bestimmen, d.h. die Konzentration, die unmittelbar vor der nächsten Medikamentgabe vorliegt. Bei konstanter Dosierung sollte die basale Phenobarbitalkonzentration nicht stärker als 10% schwanken. Anfallsrezidive und Müdigkeit unter der Dauertherapie können auch durch anderweitige Medikamentgaben infolge von Medikamentinteraktionen (beschleunigter oder verzögerter Phenobarbitalabbau) bedingt sein.

Der therapeutische Bereich der Phenobarbitalkonzentration beträgt bei der Phenobarbital- wie Primidontherapie beim Hund 20-40 µg/ml. Dieser Begriff besagt lediglich, dass in diesem Bereich ein Therapieerfolg zu erwarten ist. Bei Hunden, die bei niedrigeren Konzentrationen anfallsfrei sind, ist die Dosis nicht zu erhöhen. Bei Hunden, die Konzentrationen im oberen Wirkungsbereich aufweisen und noch nicht anfallsfrei sind, kann die Dosis durchaus weiter erhöht werden, auch über den sogenannten therapeutischen Bereich hinaus bis sie anfallsfrei sind oder bleibende sedative Nebenwirkungen auftreten, was bei älteren oder geschwächten Tieren schon vor Erreichen der oberen Bereichsgrenze möglich ist. Der therapeutische Bereich bedeutet nicht, dass die Serumkonzentration eines Antiepileptikums diesen Bereich nicht unter- oder überschreiten darf oder dass, wie häufig angenommen, eine weitere Dosiserhöhung nicht erfolgversprechend ist, wenn dieser Bereich erreicht worden ist.

Wird Anfallsfreiheit erzielt, was bei etwa 30-40% der Hunde zumeist erst mit Phenobarbitalkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich der Fall ist, so sollte eine Dosisreduktion nicht vor 6 Monaten erfolgen. Die Dosis sollte dann stufenweise, jeweils nach 3-6 Monaten, um nicht mehr als 20% erniedrigt werden. Nur bei sehr wenigen Tieren läߟt sich die Phenobarbitalgabe ganz einstellen. Bei weiteren 30-40% der Fälle läߟt sich bei ausreichender Dosierung eine über 50%ige Anfallsreduktion erzielen. Etwa 20-40% der epileptischen Hunde erweisen sich gegenüber Phenobarbital bzw. Primidon als absolut therapieresistent.